靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂的应用，引领了晚期NSCLC治疗的变革，然而，免疫治疗的最优获益人群及耐药人群特征尚不可知。随着对肿瘤基因组学认识的深入发现，一些基因变异可能影响免疫治疗的疗效。因此，来自FoundationMedicineInc.（简称FMI）的KarthikeyanMurugesan博士通过对真实世界临床基因数据库中的数据进行挖掘，对晚期NSCLC免疫治疗敏感或耐药的疗效相关分子标志物进行了初步探寻。
方法
研究共分为2个队列，分别为FMI队列和CGDB（真实世界临床基因数据库，Real-WorldClinico-GenomicDatabase，图1）队列。其中FMI队列入组例进行过PD-L1表达检测的肺腺癌患者，采用FoundationOne?Assay对其进行全面基因组分析（CGP检测），检测流程见下图2。计算每百兆测序基因的非驱动体细胞突变数，定义为TMB，并将其分为两组：TMB低（低和中等，=20mut/Mb）和TMB高（20mut/Mb）。
图1.CGDB数据库：整合自Flatiron临床数据和FoundationMedicine基因检测数据
图2.FoundationOneAssay检测流程
CGDB队列中入组接受免疫治疗的例晚期NSCLC患者的临床数据和NGS检测数据，这些患者接受的免疫治疗药物包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和Atezolizumab。在CGDB数据库中，根据影像学、病理学和临床证据评估患者的肿瘤进展状态。对于接受过多线免疫治疗的患者，根据其第一次接受免疫治疗后的进展情况计算PFS。
结果
1、CGDB队列中，TMB作为NSCLC免疫治疗的疗效预测标志物
在CGDB队列接受免疫治疗的例NSCLC患者中，以TMB作为分层因素，对比TMB高组和TMB低组患者的PFS，结果显示两组存在显著差异，mPFS分别为6.08个月vs2.79个月，P0.。
图3.CGDB队列中，TMB作为NSCLC免疫治疗的疗效预测标志物
2、根据患者接受免疫治疗的疗效分析TMB特征
根据患者接受免疫治疗的疗效，分为3组：完全缓解/部分缓解（CR/PR）组、疾病稳定（SD）组和疾病进展（PD）组。3组患者的TMB中位值分别为9.57、7.83和6.09mut/Mb。对3组患者的TMB进行两两比较，CR/PR组对比SD组，TMB无显著差异（P=0.）；CR/PR组对比PD组，TMB有显著差异（P0.）；SD组对比PD组，TMB有显著差异（P=0.）。8.6%的患者接受了免疫联合化疗或其他靶向治疗。
图4.根据接受免疫治疗患者的疗效分析TMB特征
3、FMI肺腺癌队列中（N=），不同PD-L1表达水平组间基因特征对比
在FMI肺腺癌队列的例患者中，PD-L1表达阴性和阳性的患者分别为例和例。根据卡方检验对比两组患者的不同基因比较的P值和OR。下图仅标记了错误发生率（FDR）5%的基因（基于BenjaminiHochbergprinciple）和BRAF基因。
图5.FMI肺腺癌队列中，不同PD-L1表达组患者基因特征对比
4、CGDBNSCLC患者队列中不同突变状态患者的PFS比较
下图a、b、c、d分别比较了STK11、EGFR、MET、BRAF不同突变状态患者的PFS。结果显示，STK11突变患者对比STK11野生型患者的PFS存在显著差异，mPFS分别为2.46个月vs3.12个月，P=0.；EGFR突变患者对比EGFR野生型患者的PFS也存在显著差异，mPFS分别为2.4个月vs3个月，P=0.；METexon14跳跃突变患者对比METexon14野生型患者的PFS无差异，mPFS分别为2.7个月vs2.96个月，P=0.86；BRAF突变对比BRAF野生型患者的PFS无差异，mPFS分别为4.6个月vs2.个月，P=0.17。
图6.不同基因突变状态患者的PFS对比（Kaplan-Meier曲线）
小结
TMB已经成为预测免疫治疗疗效最具统计学意义的基因预测指标。对比免疫治疗后表现为PD的患者，取得CR/PR的患者具有显著更高的TMB。相比于TMB低的患者，高TMB患者具有显著更长的mPFS，提示高TMB与NSCLC接受免疫治疗更好的疗效相关。STK11突变多见于PD-L1表达阴性的患者，且相比于STK11野生型的患者，STK11突变者接受免疫治疗的PFS显著更短。这也与既往报道的研究结果一致，STK11突变与冷肿瘤微环境相关，预示着患者接受免疫治疗后疗效较差。EGFR突变者表现出与STK11突变者相似的现象，多见于PD-L1表达阴性的患者，相比于EGFR野生型患者，接受免疫治疗的疗效更差。此外，EGFR突变还与更低的TMB相关。在人群分析中发现，METexon14剪接点突变的患者多见于PD-L1高表达人群；然而，METexon14突变者接受免疫治疗并没有显示出显著更好的疗效。BRAF活化突变者，多见于PD-L1表达阳性者，这类患者接受免疫治疗的mPFS更长，后续需要进行更多的研究评估这类患者接受免疫治疗是否能够获益。这一研究采用真实世界的临床基因数据库，整合了患者CGP检测结果和接受免疫治疗的疗效，可以让我们验证既往已知的研究结果，并探寻可能预测免疫治疗耐药或敏感性的新型基因标志物。
点评
近年来，免疫治疗在NSCLC中大放异彩，已经获批用于晚期NSCLC一线或二线治疗。然而，免疫治疗的总体有效率相对较低，亟需探寻潜在的疗效预测标志物。研究提示，TMB和一些驱动基因突变状态与免疫治疗疗效相关。在上述研究中，研究者分析了真实世界临床实践中接受免疫治疗的NSCLC队列，并将患者CGP检测的结果与免疫治疗疗效进行关联，探寻基因层面上可能预测免疫治疗疗效的指标。与既往报道结果一致，TMB高的患者对比TMB低的患者，免疫治疗的疗效更优；STK11突变和EGFR突变患者，相比于野生型患者免疫治疗疗效更差。后续，尚需进行更多研究，进一步评估癌症相关基因在免疫治疗疗效上的预测价值。此外，随着越来越多潜在疗效预测标志物的出现，我们需要明确标志物组合在免疫治疗疗效上的预测价值，以期实现精准免疫治疗。
参考文献
Identificationofgenomicmarkersofsensitivityandresistancetocheckpointinhibitorsinnon-smallcelllungcancerinarealworldclinico-genomicdatabase.ESMO,P.
来源：肿瘤资讯
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