对于制剂研发人员，辅料的作用不用多说。在制剂开发过程中，使用多大数量的辅料才是安全的？美国FDAIID数据库一直发挥着重要的参考作用。可以这样说，只要申报人员提供的辅料使用数据来自IID，可以豁免很多药理毒理试验。这样可以为很多研发单位和研发人员节省成本和时间。在过去很长一段时间，由于FDA只有IID数据库，但是缺乏IID数据库使用细节的解释文件，导致对于这个数据库的信息如何使用，存在很多不便。在年7月，FDA发布《UsingtheInactiveIngredientDatabase》指南文件，试图为制药行业技术人员厘清此问题。
这份指南目前处于草案状态，各国技术人员都可以学习和反馈技术建议。为了让中国药品研发人员更快熟悉和掌握IID数据库，笔者编译了这份指南，供各位业内人士学习。为了便于阅读，下面的编号保持了FDA指南的原始编号和排序。
相关阅读点击上图I.简介
本指南介绍了FDA的非活性成分数据库（IID），并就如何在药品开发中使用IID提出了建议。该指南还描述了IID如何用于评价辅料的安全性，这可能影响申请的提交和科学审查。此外，本指南还讨论了IID的结构；IID中有关辅料的数据；以及IID中的命名、最大使用量和计量单位。最后，本指南旨在让IID用户更清楚地了解数据库的优点和局限性。
一般来说，FDA指南文件并不能确定法律上可强制执行的责任。相反，指南描述了该机构当前对某一主题的想法，除非引用了具体的法规或法定要求，否则应仅将其视为建议。在当局指南中使用"应该"一词意味着建议或推荐了一些东西，但不是必需的。
II.背景
IID提供了FDA批准药品中所用的辅料的信息。在建立IID之前，FDA从公开的非活性成分指南中得到有关FDA批准药品中所用的辅料的信息。非活性成分指南于年首次以纸质文件的形式提供。年FDA开始采用在线数据库中提供这些信息。有关辅料的信息已被各行业用作开发新药的辅助手段。如果某一辅料用于批准的特定给药途径的药物中，则该辅料通常不被视为新的，并且可能在下次将其用于新的药物时无需进行较广泛的审查。例如，如果IID包含某一种给药途径的规定用量的特定辅料，则发起人通常可以认为该用量的辅料对于类似类型的产品使用是安全的。
在对申请进行监管备案审查时，以及作为评估的一部分对申请进行技术审查期间，制剂处方中辅料用量是否可接受，或者是否需要额外的文件来支持提议的用量，FDA可以咨询IID。然而，IID目前没有提供关于在技术审查期间可能需要的不同接触模型的信息（例如，根据标签中所示的剂量建议的最大日摄入量、儿科人群的安全性、急性和慢性使用），另外在IID中包含的一定用量的辅料也不一定符合FDA法规中关于特定产品最大允许限值的要求。但是，IID是FDA用于确认特定辅料使用之前的工具之一。
FDA已征求利益相关者的参与和反馈意见，以改进IID。例如，年9月成立的FDA非活性成分数据库工作组（IID工作组）与行业利益相关者合作，以确定IID的局限性并改进IID。FDA还于年发布了《联邦公报》，以从利益相关者处获取信息，并通过电子邮箱直接邀请各种IID用户提出问题和更正（见第VI节）。考虑到这些信息，本指南提供了关于申请人如何优化IID的使用的建议。
FDA指出，未来将根据GDUFAII承诺函对IID进行变更。"到年10月1日，FDA将完成对非活性成分数据库的加强，以便用户可以进行电子查询，获得每条数据每种给药途径准确的最大每日摄入量和最大每日接触量信息。FDA将持续更新非活性成分数据库，并发布季度更新通知。此类通知将包括所做的每项更改，以及每项更改所替换的信息。"
III.IID的定义
A.IID内容
IID是批准的新药申请（NDA）和仿制药申请（ANDA）产品中使用的辅料的清单，只要没有发现安全问题，无论相关产品是否仍在市场上销售，所收录辅料信息继续有效。它包括关于每种辅料的以下具体信息：
1.成分名称
由于辅料名称出现在全球物质注册系统(GSRS)中，因此它是辅料的首选术语
2.给药途径
给药途径是指已批准的药物的给药途径，其中辅料曾经或目前用于该药物中，这是数据库的依据。
3.剂型
辅料的剂型是已批准的药物的剂型，其中辅料曾经或目前用于该药物中，这是数据库的依据。
4.化学文摘社(CAS)注册编号
与辅料关联的CAS注册号是与辅料相关的化学结构和其他信息相关联的可识别的化学标识码。
5.唯一成分标识码(UNII)
UNII是由GSRS指定的一种独特的字母数字代码，它根据分子结构和/或描述信息来识别物质。为方便产品标签格式文件（SPL），UNII与辅料一起显示，这要求UNII适用于所有成分，包括FDA批准的药物中使用的辅料。
6.最大用量
最大用量是批准产品中使用的辅料的最大量。IID列出了每种剂型中所用辅料的最高剂量单位。对于局部用产品和其他的辅料以产品配方百分比表示的产品，最大用量是IID中产品的最高配方百分比。
B.IID体系
1.IID辅料数据
所有的产品配方都作为申请记录的一部分输入FDA的内部主数据库。IID是一个公共数据库，是源自FDA内部主数据库的信息子集。如果一种辅料包含在IID中，IID将列出FDA主数据库中可列出的每种给药途径和剂型的最大值，但不会透露任何特定产品的配方。检索到的最大值显示为FDA网站上公布的IID中所列的该给药途径和剂型的辅料的最大用量。
2.IID动力学
随着IID的每一次更新，随着新的辅料、给药途径和剂型的增加，IID会壮大。这反映出批准的药品越来越多。然而，如果FDA有理由质疑辅料的安全性，包括当药品因涉及辅料的安全原因重新配制或退市时，FDA也可以从IID中删除条目。此外，如果FDA发现有差异，就会更新IID，并提供更正后的信息。如申请人希望搜寻以前已出版的IID版本的一种成分，可通过IID网页下载由年至今财政季度整理的档案文件。
IV.特定主题
A.命名和身份
1.辅料的首选术语
IID中大多数辅料的性质都是从GSRS中提取的。尽管申请人可在原申请中提供辅料的商品名称或通用名称，但IID会显示辅料在GSRS中出现的首选术语，以促进IID中命名的一致性。GSRS首选术语通常用于识别单一成分物质。当美国药典/国家处方集(USP/NF)将辅料确定为单一成分物质时，GSRS首选术语与该辅料的USP/NF专著标题相同。然而，如果USP/NF专著的标题涵盖多种物质，则GSRS对每种成分物质的首选术语可能与该专著有所不同。在这种情况下，IID中的首选术语和USP/NF专论标题可能有所不同。
被USP/NF所收载的共处理辅料和辅料混合物通常在GSRS和IID中保留其专著名称，如果修改了专著标题，则在GSRS和IID中进行更新，以与USP/NF专著保持一致。一个例子是乳化蜡，这是一个具有USP/NF专著的辅料混合物。该辅料以USP/NF名称出现在IID中。如果共处理的辅料或辅料混合物没有USP/NF专著或GSRS首选术语，通常将根据其申请中提供的名称或申请人提供的其他一些唯一标识码在IID中列出。一个例子是辅料油酸甘油酯/丙二醇混合物，它以申请人提供的名称出现在IID中，。
2.唯一成分标识码(UNII)
IID中的大多数条目现在都有一个UNII，一个唯一的字母数字代码，用于标识该物质。由GSRS生成的UNII旨在通过提供基于分子结构和/或描述性信息的药物、生物制剂、食品和设备中物质的唯一标识码来支持卫生信息技术倡议。在IID中，UNII与辅料一起显示，以方便结构化产品标签(SPL)，其中包含所有成分的UNIIs，包括辅料。
并不是所有辅料都被统一分配UNII。某些成分和混合物被认为是配方，并没有目前分配的UNII。如果一种辅料没有UNII时，IIDUNII字段显示为NA(不适用)。对于应分配但尚未分配UNII的辅料，可由企业直接向GSRS提出分配UNII的请求。
B.辅料用量清单(最大用量)
当一种辅料被包含在IID中时，所显示的最大用量通常被描述为每种给药途径和所用辅料的剂型的每剂量单位所含辅料的最大用量。最大用量并不代表辅料的最大每日接触量(MDE)，除非作为数据库基础的产品的MDE只是单一剂量。最大用量不代表辅料的最大允许日摄入量或可接受日摄入量;相反，最大用量反映的是已被批准的药品中以前所用辅料每单位的量。
1.最大用量与最大日接触量(MDE)的差异
由于多年来人们一直混淆了最大用量和最大日接触量(MDE)之间的区别，这里提供了一个例子来说明这种区别。在一个假设的情况下,一种辅料在IID中口服胶囊口服给药方式下列出的的最大用量为毫克,如果每日最大剂量(MDD)，即一天中所含活性成分的最高量(通常根据产品标签上的说明来确定)是每天两粒胶囊，那么MDE就是毫克的辅料。MDE不会反映在IID中，因为IID目前只显示最大用量(每个剂量单位的最大剂量)，即毫克。虽然IID目前只提供单位剂量的最大用量，但在开发新药时，申请人必须考虑辅料的每日总接触量。
2.各种剂型列出的最大用量
不同剂型的计量单位不同。例如，IID中固体口服剂型以重量为单位为提供最大用量，通常为毫克(mg)。
液体口服剂型中的辅料也按每一剂量单位的重量提供;然而，液体口服剂型的剂量单位是体积，通常为毫升(mL)。因此，该剂型辅料按体积重量(Xmg/XmL)列出，其中重量为辅料用量(Xmg)，体积(XmL)为一剂液体体积。直到年，液体口服剂型在IID中以占总配方重量的百分比列出。将单位剂量转换为单位重量是为了使单位标准化，便于更好地使用IID。
外用产品按百分比重量/重量(%w/w)、重量/体积(%w/v)或体积/体积(%v/v)列出。由于局部剂型往往没有确切的剂量单位，FDA已确定百分比是最大用量的最佳表示。肠外剂型辅料的最大用量也以总配方重量的百分比表示，其中百分比为每体积重量的百分比(%w/v)。作为粉末或冻干粉末销售的用于临床重新配制的非肠道产品的辅料用量通常以重配后产品中辅料的百分比表示。IID工作组正在努力标准化IID中的用量单位，为IID中列出的辅料提供一致的最大用量表示。
如果条目的单位与上面提供的描述不同，鼓励IID用户联系IIDUpdate的邮箱。
3.遗漏
IID中的少数条目缺少最大用量值。在某些情况下，这是故意的;有些值很难验证，因为它们与非常久远的产品相关联。在其他情况下，当辅料的数量为可变时，可以使用"NA"来代替最大用量(例如pH调节剂在公式中表示为"适量")。IID中也有一些条目，其中辅料的用量是不相关。例如，某些药物-设备组合产品中的辅料包含在IID中，但设备组件没有指定任何用量。这是因为设备组件的评估方法不同于药物中的辅料。由于"用量"值一般不适用于设备的组件，因此IID包含此类组件的定性信息(例如，透皮系统的膜和薄膜组件以及阴道药物输送系统中的不溶性聚合物组件)。FDA定期审查IID，如果不是有意遗漏最大用量，而是发现是一个错误，则予以纠正。
V.研究用新药(INDs),新药（NDAs）以及仿制药（ANDAs）
申请人经常使用IID来帮助证明研究用新药申请（INDS）、新药申请NDA和仿制药申请ANDA中辅料的用量。申请人可能希望使用IID中发现的辅料，但使用的辅料用量比IID中列出的高或给药途径与IID中列出的不同。在这种情况下，仅IID不能提供足够的信息来确定所建议的辅料水平的安全性，申请人应考虑到使用环境（如患者人数、剂量和接触时间）。关于建议审查的数据类型的更多信息，申请人应参考行业指南-医药辅料安全性评估非临床研究。
在申请中，当引用IID证明使用辅料的合理性时，可能需要额外的信息。例如，如果具有多个等级的辅料参考IID时，最好指定建议的等级并参考该等级的IID数据库信息；或者如果这不可行，应解释引用的IID清单中的等级与建议的辅料等级之间的联系。如果复合混合物包括着色剂、调味剂和预先存在的辅料的组合参考IID时，建议对混合物进行定量分解，以便混合物中的单个辅料可以很容易地参考IID数据库信息。
A.研究用新药（INDS）
在IND阶段，根据研究阶段的需要，对辅料的安全性进行审查。可咨询IID以获取先前使用的证据。此外，辅料进行的任何非临床或临床研究或IND申请中提交的拟用临床处方要进行评估。审查小组对配方中辅料的适宜性进行了全面评估，并可基于若干因素，例如，每日总接触量、剂型、给药途径和患者人数。
FDA鼓励在IND阶段创新药物开发，包括使用新型辅料来解决药物开发问题和生产新的药物产品。FDA建议发起人尽早就拟用于临床试验的配方进行讨论。
B.新药申请（NDA）
如上所述，申请人经常使用IID来帮助证明NDA中辅料的用量。申请人可能希望使用IID中发现的辅料，但使用的辅料比IID中列出的用量高或给药途径与IID中列出的不同。在这种情况下，仅IID不能提供足够的信息来确定拟议给药途径中所提议辅料水平的安全性，申请人应在其NDA中提供辅料的安全性证据。
C.仿制药申请（ANDAS）
FDA对每一份提交的ANDA进行单独评估，以确定是否可以接收ANDA。ANDA的接收意味着FDA作出了一个基本决定，即ANDA基本上是完整的；即，从表面上看ANDA足够完整，可以进行实质性审查。在文件审查过程中，最初对ANDA中建议的辅料进行评估。对于接收的ANDA，申请人可以参考适用的当前IID清单来证明辅料用量，或提交支持拟议用量辅料安全性的证据。
对ANDA的多学科技术审查包括评价仿制药配方中每种辅料的可接受性。尽管IID目前只提供每个剂量单位的最大用量，但在对ANDA的技术评估过程中，针对拟定的使用环境考虑辅料的MDE。如果不能通过参考IID和申请人提交的任何附加信息来确定适当的给药途径的安全证据，FDA可要求提供支持性安全信息。
VI.问题及与FDA的沟通
FDA欢迎IID用户的意见。根据沟通的主题，可以使用不同的FDA邮箱。IID更新邮箱的建立是为了允许用户将IID中的错误通知FDA，并询问有关IID清单的问题。有关IID中首选术语的问题应发送到GSRS邮箱。有关在正在开发的仿制产品中辅料的使用问题应作为受控通信提交到仿制药办公室（OGD）。下面是对每个邮箱的简要描述。
A.IID更新邮箱
可以通过电子邮件IIDUpdate
FDA.HHS.GOV联系IID更新邮箱。此邮箱用于接收关于IID清单更改、错误报告、单位或名称澄清请求以及其他与申请无关的问题。这些询问被分配给药品质量政策办公室的IID工作组工作人员。B.GSRS邮箱
可以通过电子邮件给FDA-GSRS
FDA.HHS.GOV联系GSRS邮箱。此邮箱主要用于UNII请求，但也用于交流关于特定UNIIs和其他通用GSRS的问题，比如IID中列出的辅料的首选术语。这些询问被分配给卫生信息学办公室的GSRS工作人员。C.受控通信
受控信件应通过电子邮件发送至GenericDrugs
FDA.HHS.GOV至仿制药办公室（OGD）。准备ANDAS的申请人可按照《行业指南-仿制药开发受控通信指南》的建议，将与药物开发有关的特定申请问题(包括辅料等级的可接受性问题)作为受控通信提交给FDA。受控通信将按照当前GDUFA时间表进行处理。如果受控信函的回复与原始ANDA相关，申请人应在ANDA提交中包含一份回复副本。想学习和了解更多符合国际法规技术要点的案例吗？年8月9日-10日，CPhI制药在线携医药行业资深GMP专家为各位详细解读ICH法规及技术要点、分享EDQM、FDA、WHO原料药变更指南精髓。帮助企业做好质量风险管理、提升产品质量，符合药品注册要求的一致性和科学性。
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