Abstract
现今的癌症组学分析项目中产生的广泛的和多维的数据集为揭开癌症基因组的复杂性提出了新的挑战和机遇。特别的，如果想要将癌症基因组测序的益处充分应用于临床，就该对每个病人从无数的passenger突变中区分出driver。我们提供了一个数据整合框架(OncoIMPACT)解决这一需求，根据其表型影响定义病人特异的drivergene。广泛的电脑模拟和体外证实帮助建立OncoIMPACT的鲁棒性，通过竞争的方法和能证实的病人和细胞系特异的预测来提高精度。特别的，我们计算预测和试验证实了基因TRIM24在黑素瘤患者中是一个推定的新的扩增driver。将OncoIMPACT应用到超过个肿瘤样本中，我们生成了五种癌症的病人特异的drivergene列表，以识别协同作用模式。我们也提供了计算得出的drivermutationsignatures在病人的分层和预测上，全面优于单个基因和基于基因表达的signatures的首个示例。
Method
?deregulatedgenes：在癌症和正常细胞中显著差异表达的基因，且有strongfoldchange
?phenotypegene：在大于5%的病人中都deregulated的基因，以他们为中心构建模块
对每个tumor样本，每个基因通过比较其与其在正常样本集中的log2表达中位数计算log2foldchange。用t-test检验foldchange的显著性。FDR正p-value小于0.05的定义为deregulated。
最小化与phenotypegene相关的driver集合
?Driver基因与相关的explained基因构建最初的小模块
?相同phynotype基因的模块合并
?去掉不在driver到phynotype基因路径上的基因
?计算impact得分
对每个病人，一个driver的impact得分为模块中基因的Fold_c总和。Overallimpact为patient-specificimpact的均值
Results
一、OncoIMPACT能准确找到divergene
二、OncoIMPACT做出鲁邦的可验证的patient-specificdrivergene预测
三、Drivergene和相关的deregulated模块的分布性质
四、用个性化driver突变谱进行肿瘤分层
Discussion
在这个工作中，我们展现了一个简单的，基于模型的方法，对癌症基因组的点突变进行可靠的排序以从passenger中识别patient-specificdrivers。我们的基准分析说明，这个方法对噪声和小的数据集都是鲁邦的，使其适用于更广泛的阵列，包括细胞系和异种移植模型。由于是基于模型的，我们的方法提供了driver激活的机制的洞察，且能够整合不同的分子谱。
对patient-specificdriver的预测开辟了个性化用药和癌症靶向治疗的新途径。我们的验证结果说明OncoIMPACT是首个得到鲁邦的、可验证的patient-specificdriver基因预测的方法。用黑素瘤的样本基因组谱和一个来自病人的细胞系，我们证实了如OncoIMPACT这样的计算方法结合临床基因组测序可以为个性化治疗靶标的预测提供帮助。
我们的co-driver的分析显示melanomaandbladdercancer中找到的co-driver的数量比glioblastoma,ovarianandprostatecancer中少。由于我们的统计分析受driver基因频率的影响，这个观察结果是否可以单独归因于不同癌症类型的生物学不同还不清楚。这个问题值得通过对其他癌症类型的分析进一步调查。
在这个工作中，我们直接证实了肿瘤可以基于OncoIMPACT预测的driver基因被鲁邦的分为亚组。并且，亚组有显著不同的生存结果。不仅建立了这样的分层的与临床的相关性，也是对OncoIMPACT预测的间接验证。基于DNA的试验可以更容易的用来对这里发现的突变特征进行细化和用大的独立的数据集证实，他们可以帮助补充和配合基于RNA的预后signature的发展。
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